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Chemikalienrecht bei Medizinprodukten und In-vitro Diagnostika nach den neuen EU-Verordnungen
Neue chemikalienrechtliche Herausforderungen für die Hersteller von Medizinprodukten und In-vitro Diagnostika
Das Chemikalienrecht wird in der Europäischen Union (EU) grundlegend mit der sogenannten REACH – Verordnung ((EG) Nr. 1907/2006) geregelt. Die REACH-Verordnung wurde erlassen, um den Schutz der menschlichen Gesundheit und der Umwelt vor den Risiken, die durch Chemikalien entstehen können, zu verbessern.
Die sogenannte CLP - Verordnung ((EG) Nr. 1272/2008) regelt die Einstufung, Kennzeichnung und Verpackung von Stoffen und Gemischen, welche durch die Verwendung international vereinbarter Kennzeichnungselemente (Piktogramme) Mensch und Umwelt vor Gefahren, die von Chemikalien ausgehen, schützen soll. Die Gefahrenklassen der CLP-Verordnung beziehen sich dabei auf Physikalische-, Gesundheits- und Umweltgefahren.
Die REACH & CLP -Verordnungen nehmen jeweils auch Bezug auf Medizinprodukte; der Anwendungsbereich ist jedoch in den Verordnungen unterschiedlich weit gefasst und definiert. Daher muss jedes Medizinprodukt und In-vitro Diagnostikum gemäß seiner Anwendung individuell betrachtet und hinsichtlich der REACH & CLP -Anforderungen evaluiert werden. Im Allgemeinen sind Medizinprodukte von vielen Anwendungsbereichen der REACH & CLP -Verordnungen ausgenommen. In-vitro Diagnostika hingegen sind im Allgemeinen nur hinsichtlich der CLP-Verordnung ausgenommen, unterliegen aber grundsätzlich per Definition dem Anwendungsbereich der REACH-Verordnung.
Der verbreitete Irrglaube, Medizinprodukte und In-vitro Diagnostika seien von der REACH & CLP-Verordnung „generell“ ausgenommen, ist nicht richtig. So müssen z. B. für In-vitro Diagnostika in vielen Fällen gemäß der REACH-Verordnung Sicherheitsdatenbätter erstellt, oder ggf. auch Informationen hinsichtlich enthaltener CMR – Stoffe bereitgestellt werden. mit in Krafttreten der neuen Medizinprodukte-Verordnung ((EG) Nr. 2017/745) und In-vitro Diagnostika-Verordnung ((EG) Nr. 2017/746) werden neue chemikalienrechtliche Anforderungen eingeführt, welche in den bisherigen Richtlinien zu Medizinprodukten (93/42/EWG) und In-vitro Diagnostika (98/79/EG) bzw. deren nationalen Umsetzungen so nicht gefordert waren. Die neu eingeführten Bestimmungen fordern z.B. unter bestimmten Voraussetzzungen eine Kennzeichnung, Information und Rechtfertigung von CMR – Stoffen bei Medizinprodukten, oder allgemein Gefahrenpiktogramme und Kennzeichnungen von Chemikalien bei In-vitro Diagnostika.
Diese neuen Anforderungen sind zusätzlich zu den bereits bestehenden Verpflichtungen hinsichtlich REACH & CLP zu verstehen und stellen somit eine neue Herausforderung für die Hersteller von Medizinprodukten und In-vitro Diagnostika dar. Weiters kann sich durch neue wissenschaftliche Erkenntnisse die Einstufung von Chemikalien auch ändern, was beispielsweise Auswirkungen auf die Kennzeichnung und Informationspflicht auf das Medizinprodukt oder In-vitro Diagnostikum haben kann. Aus diesem Grund, ist ein leistungsfähiges Chemikalienmanagement für die Hersteller von Medizinprodukten und In-vitro Diagnostika wichtiger denn je.
RnB-Consulting unterstützt sie im Rahmen der Implementierung der europäischen Verordnungen für Medizinprodukte und In vitro Diagnostika (MDR und IVDR) und steht dabei auch in Sachen REACH und CLP mit erfahrenen Experten zur Seite.
Erläuterungen:
- REACH steht für Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals - deutsch: Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung von besonders besorgniserregenden Chemikalien.
- CLP steht für Classification (Einstufung), Labelling (Kennzeichnung) und Packaging (Verpackung).
- CMR3 steht für Carcinogenic (krebserregend), Mutagenic (erbgutschädigend), toxic to Reproduction (fortpflanzungsschädlich).
RnB Consulting erweitert Expertise!
Dipl.-Ing. Dr. Dietmar Leichtfried, Unternehmensberater
In unserem Team dürfen wir Herrn Dipl.-Ing. Dr. Leichtfried herzlich willkommen heißen. Er wird künftige Projekte in den Bereichen - chemisch/technische Anforderungen nach MDR & IVDR, Chemikalienmanagement (REACH & CLP) und EN ISO 13485 – unterstützen:
“Durch meine langjährige Tätigkeit in der Chemischen Industrie, meiner Lehrtätigkeit an Oberösterreichischen Fachhochschulen und als Auditor sind mir die gesetzlichen, normativen und dokumentativen Anforderungen bei der Entwicklung und Herstellung von Medizinprodukten in Theorie und Praxis gut bekannt. Aus langjähriger Erfahrung im technischen Projektmanagement kenne ich die praktischen Probleme und Herausforderungen bei der Umsetzung einer Produktidee bis zum marktfähigen Produkt.
Mein Hauptfokus als Berater liegt in der Begleitung und Unterstützung bei der chemisch/technischen Umsetzung der Anforderungen nach MDR & IVDR. Gerne stelle ich auch meine Kompetenz und Erfahrung bei der Entwicklung und Produktion von Medizinprodukten und In-vitro Diagnostika zu Verfügung.”
Wir freuen uns auf die Zusammenarbeit!
„third edition“ der ISO 14971 steht als Entwurf (FDIS) bereit
Das sollten Sie als Hersteller wissen
Um Sie als Hersteller von Medizinprodukten vorweg zu beruhigen: Die nun dritte Ausgabe der Risikomanagement-Norm – ISO 14971 – stellt nicht wirklich neue Anforderungen.
Risikomanagement-Prozess
Der Risikomanagement-Prozess – wie wir in bis dato kennen – bleibt unverändert. Das Management hat die Verantwortung Kriterien für die Definition der Risikoakzeptanz – orientiert am Stand der Technik* – zu definieren und dokumentieren. Alle Aktivitäten des Risikomanagement-Prozesses müssen anhand eines Risikomanagement-Plans definiert werden.
Nutzen-Risiko-Analyse
Wesentliche Neuerung ist, dass die dritte Edition der ISO 14971 dem Nutzen-Risiko-Verhältnis mehr Gewichtung gibt und in Kapitel 3 die Definition „Benefit“ ergänzt. Womöglich ist dies bereits eine Anlehnung an die Medizinprodukte-Verordnung (MDR), welche den Begriff „Clinical Benefit“ in ihre Definitionen mit aufgenommen hat.
Vernünftigerweise vorhersehbarer Missbrauch
Der eigentlichen Zweckbestimmung des Medizinproduktes muss ein vernünftigerweise vorhersehbarer Missbrauch gegenübergestellt werden. So fordert die dritte Edition der ISO 14971 nun explizit, genau diese Thematik im Zuge der Risikoanalyse zu bewerten und stellt eine direkte Verbindung zur Betrachtung der Gebrauchstauglichkeit – siehe ISO 62366-1:2015 - her
Identifikation von sicherheitsbezogenen Merkmalen
Qualitative und quantitative Merkmale, welche die Sicherheit des Medizinproduktes beeinflussen können, müssen bewertet werden. Wichtig dabei ist, die Rückverfolgbarkeit zwischen Ihren Definitionen im Lasten- und Pflichten und dem Risikomanagement-Aktivitäten herstellen zu können. Wir haben für genau diese Thematik – für unsere Kunden - eine „Traceability-Matrix“ erstellt, welche die Rückverfolgbarkeit zwischen Systemanforderungen und Risikomanagement visualisiert!
Produktion und der Produktion nachgelagerte Phasen
Dies ist eine der nennenswertesten Änderungen, die die dritte Edition der ISO 14971 zu bieten hat - das proaktive Sammeln und Bewerten von Daten aus den Aktivitäten nach der Entwicklung.
Der Hersteller hat die gesammelten Informationen auf mögliche Relevanz für die Sicherheit seines Medizinproduktes zu überprüfen, insbesondere, ob:
- bisher nicht erkannte Gefahren oder Gefährdungssituationen vorliegen;
- ein bereits bewertetes Risiko aus einer Gefahrensituation heraus nicht mehr länger als akzeptabel eingestuft werden kann;
- das Restrisiko – auf Basis des definierten Nutzens der Produktanwendung - nicht mehr länger als akzeptabel eingestuft werden kann;
- der allgemein anerkannte Stand der Technik sich geändert hat;
Sie sind Medizinprodukte-Hersteller und haben Interesse daran, Ihr Risikomanagement zu verbessern, dann melden Sie sich bei uns. Anhand von Workshops können wir gemeinsam einen Fahrplan erarbeiten, um Ihren Risikomanagement-Prozess zu optimieren, und sowohl an die Anforderungen der ISO 14971, als auch an die Anforderungen der MDR anzupassen.
office@rnb-consulting.at
Gefahrenquelle Anwender
Wenn die Anwendung ein potentielles Risiko darstellt
Innovative Produktentwicklungen im Bereich der Medizintechnik sind Fluch und Segen zugleich. Auf der einen Seite haben sie das Potential die medizinische Versorgung zu verbessern, auf der anderen Seite birgt der hohe Innovationsgrad viele versteckte und – noch bedenklicher – bis dato unbekannte Fehlerquellen.
Nutzungsszenarien des Medizinproduktes müssen bereits während des Entwicklungsprozesses hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit analysiert und geprüft werden. Die direkte Verlinkung zwischen den Aktivitäten des gebrauchstauglichkeitsorientierten Entwicklungsprozesses und dem Risikomanagement des Medizinproduktes ist hierbei unumgänglich, um Fehlerquellen – die sich in möglichen Nutzungsszenarien verbergen können – entwicklungsbegleitend aufdecken und somit früh genug entgegenwirken zu können.
Die beruflichen Charakteristika der Anwender nehmen bei der Anwendung des Medizinproduktes eine zentrale und vor allem sicherheitskritische Rolle ein. Daher ist es umso wichtiger, im Zuge des Usability Engineerings, die Spezifikation der Anwender in einem hohen Detailgrad durchzuführen. Unterscheiden muss man hierbei beispielsweise, ob das Medizinprodukt dazu bestimmt ist, von professionellen Anwendern - bspw. Ärzten, die mehrmals täglich mit Medizinprodukten in Kontakt kommen - oder von Laien angewandt zu werden.
Vor allem die Laienanwendung bringen Usability Experten oftmals an den Rand der Verzweiflung. Die Anwendung – wie die Menüführung beispielsweise – muss von jeglicher Komplexität befreit werden, um Missverständnissen und daraus resultierende Anwendungsfehler anhand inhärenter Sicherheit durch Design entgegenwirken zu können.
Die Analyse und Minimierung von Anwenderfehlern ist das Hauptziel des Usability-Engineering-Prozesses. Daher wird der Verbindung zwischen der Gebrauchstauglichkeit und dem Risikomanagement ein sehr hoher Stellenwert zugeschrieben - siehe IEC 62366-1:2015, figure A.4.
Die wichtigsten Arbeitsschritte eines Usability-Prozesses:
- Trigger für die Analyse der Gebrauchstauglichkeit liefert initial die Zweckbestimmung des Medizinproduktes
- Die Zweckbestimmung liefert wesentlichen Input für die Spezifikation von – auszugsweise: (Patientenpopulation, Anwender, Anwendungsumgebung, Benutzungsszenarien)
- Analyse der User-Interface-Charakteristiken - initial anhand der in der Norm ISO 14971, Anhang C zu findenden Fragestellungen hinsichtlich Ergonomie.
- Die Nutzungsszenarien müssen definiert und auch in Szenarien mit und ohne Gefährdungssituation untergliedert werden
- Szenarien mit Gefährdungssituation müssen – sofern sie das noch nicht sind – im Risikomanagement adressiert werden - Analyse, Bewertung, Maßnahmendesign, Maßnahmenimplementierung
- Die qualitative/entwicklungsbegleitende Analyse einer sicheren Anwendung geschieht anhand der formativien Evaluierung
- Die finale Analyse von Sicherheit der Anwendung geschieht anhand vordefinierter Testcases, welche im Zuge der summativen Evaluierung (= Validierung) definiert und umgesetzt werden
- Erst wenn sich alle benutzungsbedingten Risiken im akzeptablen Bereich befinden, ist der Usability-Prozess – fürs erste – abgeschlossen (es folgt die Überwachung nach Inverkehrbringung)
Sie sind auf der Suche nach hilfreichen Tips zur Entwicklung eines Usability-Prozesses für Ihr Medizinprodukt? Zögern Sie nicht und kontaktieren Sie uns!
Praxisbeispiel - FDA Approval für AI gestützte Diagnosesoftware
Am 11. April 2018 erhielt das diagnostische Medizinprodukt IDX-DR (IDx LLC, Iowa City,IA, USA) von der FDA die Freigabe für den US-Markt. Dies ist insbesonders interessant, da dieses Medizinprodukt als zentrales Element einen Algorithmus bereitstellt, der adaptiv gestaltet ist und auf Konzepten von künstlicher Intelligenz beruht. Diese Blog-Serie soll nun die unterschiedlichen Aspekte dieses Zulassungsverfahrens diskutieren – basierend auf öffentlich zugänglichen Informationen und Datenbanken. In diesem Zusammenhang werden wir beispielsweise Themen wie den De Novo Zulassungsprozess, Anforderungen an den Software-Lebenszyklus und Cybersecurity sowie die Strategie der klinischen Validierung und Bewertung diskutieren. Wir hoffen dadurch, Herstellern von ähnlichen Medizinprodukten ein Bild darüber geben zu können, wie die Zulassung dieser innovativen Algorithmen aus der regulatorischen Sicht der FDA durchgeführt werden kann. Wir werden uns für diese Recherche u.a. auf folgende Quellen beziehen:
- De Novo Classification Request for IDx-DR, 12. Jänner 2018
- Correspondence Letter der FDA, 11. April 2018
- Datenbankauszug von ClinicalTrials.gov (abgerufen am 27.12.2018)
- Klinisch-wissenschaftliche Publikationen zu dem Medizinprodukt
Zusätzlich werden wir an den entsprechenden Stellen auf relevante FDA Guidance Documents verweisen. Sämtliche Dokumente werden am Ende der jeweiligen Blog-Artikel referenziert.
Zweckbestimmung - Intended Use
Bevor wir uns im Detail mit dem Zulassungsverfahren und der klinischen Validierung beschäftigen, ist es natürlich notwendig, das vorliegende Medizinprodukt zu definieren und abzugrenzen. Das IDx-DR stellt eine Diagnosesoftware dar, welches für die automatisierte Detektion des Krankheitsbild diabetische Retinopathie eingesetzt wird. Dieses mit Diabetes assozierte Krankheitsbild kann durch eine zunehmende Schädigung der Blutgefäße in der Netzhaut bis zu Erblindung führen. Eine frühzeitige Erkennung dieser minimalen Schädigungen und ein entsprechende Einleitung therapeutischer Maßnahmen ist somit wichtig für den weiteren Krankheitsverlauf. Das IDx-DR analysiert nun Fundusaufnahmen der Netzhaut, um bei PatientInnen mit Diabetes, aber ohne bisheriger Diagnosestellung der diabetischen Retinopathie die nicht-milde Form dieses augenärztlichen Krankheitsbildes zu detektieren. Die therapeutische Konsequenz ist die Überweisung an Fachambulanzen und die mögliche Initiierung der Therapie (beispielsweise der intra-vitrealen Injektion von Arzneimitteln). Zusammenfassend kann das Software-System somit als Screening-Untersuchung angesehen werden (ein Aspekt, der bei der späteren Diskussion der klinischen Endpunkte und biometrischen Planung wieder aufgegriffen wird).
Beschreibung des Software-Systems
Die IDx-DR ist aktuell auf die gemeinsame Nutzung mit der Netzhautkamera Topcon NW400 eingeschränkt und kann in folgende Komponenten unterteilt werden:
- IDx-DR Client auf lokalen PC (Hochladen der Bilder, Empfang / Anzeige der Resultate…)
- IDx Web Service (Webserver Front-End zur Abarbeitung von Diagnoseanforderungen, Logging, Cybersecurity…)
- IDx-DR Analysis (analysiert Bilder hinsichtlich der Qualität und des Vorhandenseins von diabetischer Retinopathie)
Eine detailliertere Beschreibung der einzelnen Komponenten findet sich in dem De Novo Classification Request for IDx-DR auf den Seiten 2/3. Folgende Grafik wurde den Informationen in diesem Dokument nachgebildet.
Abgrenzung
- Die konkreten Therapieoptionen werden nicht durch die Diagnosesoftware vorgeschlagen und sollen an den entsprechenden Stellen ausschließlich dem klinischen Gesamtverständnis dienen.
- Die Netzhautkamera Topcon N400 selbst ist nicht Bestandteil des Medizinprodukts IDx-DR – wobei es natürlich Schnittstellen gibt.
Ausblick
Das Software-System wurde seitens der FDA die Kategorie Retinal diagnostic software device zugeordnet. Diese Kategorie und die entsprechende Regulation Number 21 CFR 886.1100 wurde als Ergebnis des De Novo Zulassungsprozesses neu geschaffen – näheres dazu im nächten Blog-Beitrag.